一类罕见并发症——副肿瘤综合征

副肿瘤综合征，也称副癌综合征(paraneoplastic syndromes，PS)，是肿瘤分泌的一些生物活性物质，所引起的一系列神经、内分泌、胃肠道、皮肤、肾脏、血液、骨骼等系统或器官的症状，也就是说，肿瘤可能在不转移的情况下，通过分泌物影响远端的器官出现病变。副肿瘤综合征不是原发肿瘤或转移病灶直接浸润造成的，也不是常说的由感染、放化疗、营养障碍等肿瘤非转移病，而是一种更为少见、复杂的临床表现。在肿瘤患者中，副肿瘤综合征的发病率<1%，多见于肺癌（特别是小细胞肺癌）、乳腺癌、卵巢癌患者人群。

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目前副肿瘤综合征的机制研究中，可以明确的是副肿瘤综合征通常与免疫异常有关，也有一部分发现与代谢异常有关。其中大多数副肿瘤综合征会对神经系统造成损伤，出现神经系统疾病或者其他器官疾病伴有神经疾病。因此，副肿瘤综合征也有一种狭义的说法，即神经系统副癌综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）或癌性非转移性神经疾病。

尽管发病率低，但副肿瘤综合征在临床上并没有被忽视，因为它有可能造成严重而持久的神经功能缺失。同时，副肿瘤综合征不一定与肿瘤同步进展，当肿瘤在隐匿阶段时也有可能出现副肿瘤综合征，对于早期诊断、根治肿瘤具有重要意义。肿瘤患者则要避免将副肿瘤综合征和药物副作用、病情进展的症状相互混淆。

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一、神经系统副肿瘤综合征  

发病机制：肿瘤细胞表达与正常神经系统相似或相同的抗原，免疫系统识别并产生对应的抗体，这种抗体对抗肿瘤的同时也会攻击自身神经系统。这种机制决定了神经系统副肿瘤综合征是一种自身免疫性疾病。

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其中，抗神经元抗体是发病过程中最重要的角色，可作为诊断指标，在患者血清或脑脊液中检测到。常见的有Hu 抗体、Yo 抗体、Ri 抗体、CV2 抗体、 Tr 抗体、Ta 抗体、CAR 抗体、VGC 抗体、Amphiphysin抗体等。不同的抗体可能对应不同的症状，并揭示或预测不同的肿瘤类型。

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1.小脑变性

副肿瘤性小脑变性(paraneoplastic cerebellar degeneration,PCD），最常见于小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤。特征症状为躯干和肢体共济失调、构音障碍、眼球震颤。通常起病为亚急性，在数周内进展到全小脑；也有急性的病例，在数日或数小时内迅速进展。

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患者血清中可能检出抗Yo抗体、抗Hu抗体及抗Ri抗体。

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2. Lambert-Eaton 综合征

肌无力综合征（Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome，LEMS），多见于小细胞肺癌。特征症状为肢体近端及躯干无力、病态疲劳、肌肉短暂用力收缩后肌力增强，持续用力后又下降，自主神经症状为口干、便秘、阳痿及出汗异常。大部分患者血清中含有VGCC抗体。

3.重症肌无力

重症肌无力（myasthenia gravis，MG），多见于胸腺癌，也可能与乳腺癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤并发。临床上，有15%的重症肌无力患者属于副肿瘤综合征。特征为肌肉易疲劳，如眼肌无力、吞咽困难。MG常常在晨起或休息后症状减轻，下午或劳累后加重，“晨轻暮重”是其显著特点。

4.副肿瘤性肌病

多发性肌炎(polymyositis，PM)与皮肌炎(dermatomyositis) ，多见于肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、消化道肿瘤。主要表现肢体近端肌无力、吞咽困难、受累肌肉疼痛、肌张力下降、皮疹。

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皮肌炎可能在肿瘤数月甚至数年前出现，皮肤病变进展迅速。因此，皮肌炎患者应定期体检、筛查恶性肿瘤。

皮肌炎皮肤表现多种多样

（图片来源：CSDCMA皮科时讯论坛）

有关的特异性抗体为Mi2、Jo1、SRP 。

5. 斜视性眼震挛-肌阵挛综合征

简称眼-肌阵挛(paraneoplastic opsoclonus—myoclonia,POM)，多发于小细胞肺癌、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌。表现为与注视方向无关的双眼杂乱运动等眼球异常运动，睡眠时也会存在。与Hu抗体、Amphiphysin抗体可能有关联。

（图片来源：副肿瘤综合征的最新进展国外医学(老年医学分册)(02),86-90)

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二、内分泌副肿瘤综合征  

发病机制：肿瘤所分泌的激素作用与靶器官引起的内分泌功能紊乱。

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1. 抗利尿激素异常分泌综合征（SIADH）

由于抗利尿激素异常分泌或异位分泌所致，常见于小细胞肺癌。临床表现为血钠快速降低，低钠血症，低尿素氮、低尿酸血症并发，出现恶心、呕吐、精神失常，严重时会惊厥、昏迷甚至永久性脑损伤。

2.高钙血症

肿瘤产生异位甲状旁腺激素或肿瘤骨转移导致，常见于多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌。全身及各系统均有症状表现，常见的有厌食、恶心、便秘、多尿、肌无力、癫痫、嗜睡、神智不清、心律失常、昏迷等。

3.库欣综合征

肿瘤分泌促肾上腺皮质激素所致，常见于小细胞肺癌和支气管类癌。临床表现类似糖皮质激素副作用，如向心性肥胖、满月脸、高血压等。

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4.低血糖症

肿瘤分泌胰岛素类似物或肿瘤过度消耗葡萄糖导致，常见于间皮瘤、神经纤维瘤、血管内皮瘤等。临床表现为出汗、饥饿、心慌等。

三、诊断与治疗  

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• 是否为副肿瘤综合征；
• 寻找原发病灶；
• 肿瘤治疗及对症治疗。
  
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确诊神经性副肿瘤综合征：

①典型的综合征（小脑退化、边缘叶脑炎、脑脊髓炎、感觉神经元病、斜视眼阵挛一肌阵挛）表现，有已经确诊的肿瘤，并且5年内神经系统症状不断进展；

②非典型综合征表现，但在肿瘤治疗后症状有明显改善；

③非典型综合征，已经确诊或五年内确诊肿瘤，抗神经元抗体阳性；

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④典型或非典型神经系统综合征，未发现肿瘤，具有高度特异性的抗体(抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin)。

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疑似神经性副肿瘤综合征：

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①典型的综合征，肿瘤高危人群，未发现抗神经元抗体；

②不伴肿瘤的神经系统综合征(典型或不典型)。具有相对特异性的抗神经元抗体；

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③有已经确诊的肿瘤，非典型综合征综合，但2年内神经系统症状不断进展，没有抗神经元抗体。

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对于副肿瘤综合征尤其是神经症状，目前尚无特效疗法，主要以肿瘤治疗为主。对于其免疫应答机制的研究尚不全面，因此免疫调节疗法的效果有限。虽然副肿瘤综合征与肿瘤的进展并不一定同步，但具有副肿瘤综合征的患者大多能从有效的肿瘤治疗中获益。

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神经症状从出现到造成神经损伤进展很快，一旦造成不可逆损伤或神经死亡将严重影响预后。因此，当肿瘤高危人群或肿瘤患者突然出现上文提到典型神经症状，需要迅速的诊断和纠正，避免延误副肿瘤综合征的治疗。