PD-1耐药的新希望！肺癌疫苗立奇功
作者：许柯随着新冠疫情的反复，对于新冠疫苗的讨论又热烈了起来，这也将疫苗这一行业推向公众的视线中来。
对于癌症的治疗专家们从未停止探索，一直在找寻更多更有效的途径，而疫苗可能就是一条癌症治疗的新路径。之前古巴的非小细胞肺癌疫苗引发了一定的关注，而近日又有研究表明新型肺癌疫苗不仅能够对肺癌进行治疗还可破解PD-1的耐药。疫苗真的能成为肺癌治疗的新救星吗？
新型肺癌疫苗Tedopi
2020年4月1日，法国制药公司OSE Immunotherapeutics宣布，肿瘤疫苗Tedopi（OSE-2101）在非小细胞肺癌的III期临床试验中取得成功！该临床试验的结果为：既往接受过PD-1/PD-L1免疫治疗失败的患者，接受肿瘤疫苗Tedopi治疗后，与化疗相比，12个月生存率提高10％，1年生存率达到46%，超过了预设的25%指标。
作用机制
与直接杀死癌细胞等快速分裂细胞的化疗和放疗不同，治疗型抗癌疫苗通过诱导自身免疫反应而发挥作用。抗癌疫苗通常由癌细胞、部分细胞成分或纯抗原（癌细胞上的某些蛋白质）组成，注射到体内后，这些分子就充当抗原，通过病毒或细菌连接到T细胞上，训练免疫系统，将“隐形”癌细胞识别为攻击目标。
Tedopi新表位疫苗作用靶点图片来源：OSE Immunotherapeutics公司官网
Tedopi通过从5种与肿瘤相关的抗原中选择10个最佳的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。可以更好的刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞，从而达到治疗癌症的作用。
Tedopi新表位疫苗的配方图片来源：OSE Immunotherapeutics公司官网
实验设计
试验共纳入了99名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性NSCLC患者，这些患者全部是经过检查点抑制剂失败后，需要二或三线治疗的患者。
HLA(human leukocyte antigen ，人类白细胞抗原)是人类的主要组织相容性复合体（MHC）的表达产物。HLA-A2是癌症患者最常见的MHC等位基因，已发现许多与该等位基因相关的肿瘤特异性多肽。
我国是HLA-A2的高阳性地区，约50%左右的人表达HLA-A2抗原
HLA-A、B、C抗原可用血清学（流式细胞术）方法鉴定，故又称SD抗原，常采用微量淋巴细胞毒性试验，又称补体依赖细胞毒试验（CDC）。
随着分子诊断技术的发展，基于DNA序列的分型方法已经取代了过去血清学分型的方法。基于DNA序列的分型方法包括序列特异性引物（SSP）,序列特异性寡核苷酸（SSO）,基于测序法分型（SBT）和下一代测序（NGS）,而其中SBT的方法是世界卫生组织（WHO）推荐HLA分型方法的“金标准"。各种分型方法的比较见上表。在造血干细胞移植治疗要求高分辨率与NGS尚未成熟的条件下,SBT法HLA分型是临床上的最佳选择。
Tedopi试验将述患者按照2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组（培美曲塞或多西他赛）。分别接受1ml Tedopi，皮下注射，每3周一次为一个周期，进行6个周期后，之后每8周一次，最后每12周一次；给予多西他赛75mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，每3周一次。
往期数据
2019年美国癌症研究协会(ACCR)年会上发表了来自Atlante-1的早期发现。当时，18名患者登记并接受了持续4.9个月至12个月以上的OSE-2101治疗。1例患者治疗后出现疾病缓解，2例患者疾病稳定。此外，安全状况在可控范围内，仅有1名纳入分析的患者因毒性而退出。
在此前II期临床试验中，入组了64名HLA-A2 阳性的NSCLC患者：铂类化疗（92%）和靶向治疗（34%）失败；67%为IV期非小细胞肺癌；66%的患者接受三线全身治疗。接受Tedopi治疗的晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期（OS）达到17.3个月，并具有可控的安全性。
最新数据
Tedopi在III期临床试验成功提高生存率。在最新公布的这项在全球多中心进行的名为Atalante 1的III期临床试验中，纳入了99名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性患者，这些患者全部是经过检查点抑制剂失败后，需要第二或第三线治疗的患者，2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组（培美曲塞或多西他赛）。
结果显示， 在Tedopi组的63例既往接受过PD-1/PD-L1免疫治疗失败的患者中，29例患者至少存活12个月，12个月生存率为46%，高于预先规定的25%。观察到的46%的存活率也高于方案中的替代效果假说假设的40%的存活率。在化疗控制组中，36例患者中有13例患者至少存活12个月，相当于12个月生存率为36%。
小结
使用Tedopi疫苗作为免疫抑制剂无效或耐药后的二、三线治疗手段，可能具有长期的临床获益。
Tedopi为晚期及PD-1治疗耐药后的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的选择和希望！但要注意的是，Tedopi只能针对HLA-A2阳性患者（约占45%）。
目前Tedopi 已获得专利保护，美国FDA已授予其HLA-A2阳性NSCLC孤儿药地位。
肺癌疫苗的优势何在？
1. 针对性强肺癌疫苗使免疫系统特异性的攻击具有一种或多种特定抗原的癌细胞。
2. 副作用小与放疗、化疗相比，肺癌疫苗的副作用很小，没有明显的副反应。
3. 长久起效由于免疫系统内拥有记忆细胞，可帮助疫苗接种后产生持续的抗体，从而持续杀伤癌细胞。
肺癌疫苗未来的发展
肺癌疫苗是近年来兴起的一种全新的免疫疗法。它以适用人群较广、副作用较小、治疗效果稳定等优点开始慢慢被大家所认识。目前除了古巴生产的Cimavax-egf和Vaxira已通过审批并在临床中使用，其他肺癌疫苗尚在研发阶段，肺癌疫苗整体还处在起步阶段。
在未来会有更多有关肺癌疫苗的研究被公布，FDA已审批通过Cimavax-egf在美国进行研发测试，同时还将Cimavax-egf与PD-1联合使用治疗晚期肺癌进行测试。肺癌疫苗未来将会更多地和其他免疫治疗手段联合使用，达到长期稳定的治疗效果。
希望随着研究的不断深入，我们的患者可以实现“一针治肺癌”的美好愿望。
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