TAK-788：EGFR exon20 ins的非小细胞型肺癌靶向治疗的新希望
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作者：朱女士EGFR exon20 ins的非小细胞型肺癌是一种难治性肺癌，临床检出率很低。以前研究认为TAK-788对EGFR 20外显子插入（EGFR exon20 ins）的非小细胞型肺癌基本上无效。但目前的研究结果发现TAK-788的临床作用很可能被低估了。最近美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上公布了一项新的研究，这项研究结果显示TAK-788对EGFR 20外显子插入的非小细胞型肺癌患者的疗效显著，临床不良反应与其他EGFR TKI相比也未见明显增多。这到底是怎么回事呢？下面我们将为您详细介绍。
EGFR 20外显子插入的非小细胞型肺癌肺癌的非小细胞肺腺癌比较常见的基因突变是 表皮生长因子受体(EGFR)， EGFR基因突变是NSCLC中所发现的数种独有的基因突变之一，累及所有NSCLC患者的约15-21% 。该基因的两个比较常见的突变是19外显子非移码缺失突变，以及21外显子的L858R点突变，对于这两个突变的病人，使用靶向药物治疗是有效的。这两个突变之外的突变类型叫罕见突变，包含G719X、L861Q和S768I这些，使用靶向药物也有一定的效果。EGFR 20外显子插入的EGFR突变，约占所有EGFR突变肺部肿瘤的6% 。但是，由于EGFR exon20 ins结构多变，再加上检测手段有限，因此临床上的检出率很低，换句话说，这种类型的肺癌不容易被诊断，治疗难度上自然也就大了许多，因此也被称为肺癌难治性EGFR20（ins）。
EGFR20非小细胞肺癌的可行性治疗方案目前肺癌难治性EGFR20（ins）的治疗方案：
[*]化疗：培美曲塞是最常见的化疗方案，其他方案包括紫杉醇类、吉西他滨、依托泊苷等。
[*]阿法替尼与达克替尼：阿法替尼是德国勃林格殷格翰公司研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，达可替尼（病友熟知的299804）是美国辉瑞公司研发的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。这两种药物均属于第二代EGFR TKI，都具有抑制EGFR20和HER2突变的能力，阿法替尼的ORR为7.4%，达克替尼的ORR为12%， PFS为3~4个月。
[*]波齐替尼：是韩国韩美药品公司研发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂，临床前试验表明波齐替尼对HER2外显子20插入突变的抑制效果是现有靶向药的几十倍。目前正在进行非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌和乳腺癌的二期临床试验。
[*]阿法替尼+西妥昔单抗：西妥昔单抗又称为爱必妥，是一种EGFR单抗，靶向EGFR蛋白大分子。一项来自荷兰癌症研究所的研究结果显示阿法替尼+西妥昔单抗联合应用后患者的肿瘤病灶显著缩小，患者的平均无进展生存时间为5.4个月。
[*]奥西替尼+西妥昔单抗：奥希替尼属于第三代EGFR-TKIs，与EGFR单克隆抗体联用是有前景的治疗策略，值得进一步开展临床研究。总体来说，对于EGFR基因的20外显子插入突变，目前一代和二代靶向药物的临床效果并不理想。因此，ASCO这次公布的关于TAK-788治疗EGFR 20外显子插入的非小细胞型肺癌的研究结果备受关注。
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TAK-788（AP32788）说了这么多，那TAK-788到底是什么药呢？TAK-788（CAS号：AP32788）是一种已经获批的可以口服的EGFR/HER2抑制剂，对非小细胞肺癌患者中常见的EGFR突变有明显的疗效。TAK-788，作为新一代酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，以前被认为对EGFR exon20 ins的非小细胞型肺癌基本上无效。但是目前这项研究结果发现TAK-788的临床作用很可能被低估了。
ASCO公布的这项研究结果是什么？ASCO公布的这项研究是一项多中心的临床研究，该研究共纳入了101例进展期的NSCLC患者，这些患者的中位年龄是61岁，其中女性占70%。这101例肺癌患者中有28例EGFR exon20 ins非小细胞型肺癌患者。这28例患者服用TAK-788的治疗剂量为每次5~180 mg，每天一次。患者的中位治疗时间3.6个月，平均治疗时间是3.8周期，治疗结束后检测EGFR 20外显子插入突变患者TAK-788的抗肿瘤活性。
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研究结果显示，28例患者中有23例患者的肺癌靶病灶测量值缩小（中位最佳变化百分比-32.6% [-79.1%, 3.8%]）。当服用TAK-788的剂量增加至160mg时，有10.7%的患者出现了不良反应， 这些不良反应主要是胃肠道反应和过反应，例如腹泻（85%）、恶心（41%）、呕吐（30%）、食欲下降（28%），胃炎（22%），皮疹（43%）等。因此，TAK-788的不良反应与其他EGFR TKIs一致，且是可控的。目前没有明确的趋势显示TAK-788的治疗反应富集于哪种特定的EGFR 20外显子插入类型。
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上述研究结果显示TAK-788对EGFR exon20 ins非小细胞型肺癌患者的临床疗效是显著的，其不良反应与其他同类的药物相比没有明显增多，主要还是胃肠道的不良反应。
结论以前研究认为TAK-788对EGFR exon20 ins的非小细胞型肺癌基本上无效。但是目前的研究结果发现TAK-788的临床作用很可能被低估了。但TAK-788属于在研药物，其有效性和安全性尚未确立。因此，TAK-788对EGFR exon20 ins非小细胞型肺癌的具体疗效和不良反应还需要进一步研究。参考文献：Pasi A janne, Joel W neal, Ross Camidge, et al. Antitumor activity of TAK0788 in NSCLC with EGFR exon 20 insertions. ASCO 2019.
对于her2的20突变也同样有效吗？
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