罕见靶点长生存启示！靶向治疗重塑此类肺癌患者治疗格局
作者：雨过天晴以ROS1为代表的一系列肺癌罕见靶点，虽然小众，却关系着无数患者的治疗方向。随着精准医疗的发展，针对罕见靶点的治疗手段正在日新月异，越来越多的靶向药物为患者带来了新的希望。然而，由于其“罕见”的特性，很多患者对它们了解甚少，在治疗过程中常常一头雾水。5月17日，在“罕见靶点长生存之道”活动现场，首都医科大学附属北京胸科医院刘喆教授与北京大学肿瘤医院王玉艳教授通过真实的病例分享及现场互动，与众多患者及家属们共同探索ROS1阳性患者的治疗希望与生存智慧。
刘喆教授：长生存患者病例分享
刘喆教授分享长生存病例
患者为一名56岁女性，2021年4月因胸部增强CT发现左上肺门及舌段肿块就诊，气管镜活检病理确诊肺腺癌。基因检测提示ROS1基因融合，临床分期ⅣA期（伴脑转移）。影像学显示左肺原发灶伴肺门/纵隔淋巴结转移，颅内多发转移灶。
靶向治疗与疗效评估：
2021年7月入组国内TRIDENT-1研究，接受瑞普替尼160mg qd口服，期间出现恶心呕吐、白细胞降低等不良反应，经对症处理后缓解。
治疗1个月后（2021年8月），肺内原发灶及纵隔淋巴结显著缩小，颅内转移灶消失。
持续治疗至2025年3月，CT复查显示肺内病灶纤维化、钙化，颅内无复发，达到深度缓解。
患者2021年确诊时与2025年用药后的CT结果对比
病例解读：
瑞普替尼作为新一代ROS1-TKI，对原发及脑转移病灶均显示快速缩瘤效应，可能与其高血脑屏障透过率相关。
骨髓抑制为其特征性不良反应，需与ALK-TKI的不良反应谱区分，提示个体化支持治疗的重要性。
该病例的临床价值在于，证实新一代ROS1抑制剂具有良好的血脑屏障穿透能力；展现靶向药物“水滴石穿”的治疗效果——长期用药可使病灶逐步纤维化；同时提示不同靶点抑制剂的毒性谱存在差异，ROS1抑制剂需特别注意血液学毒性监测。
分享结束后，刘喆教授总结道，通过对上述长生存病例的分析，可以总结出以下关键点：首先，精准的分子诊断是长生存的基础，应常规开展包含ROS1等罕见靶点在内的基因检测。其次，积极参与临床试验能为患者提供最前沿的治疗选择，同时确保规范化的诊疗管理。值得关注的是，既往很多长生存病例都呈现出“单纯驱动变异”的分子特征——即未合并其他共突变，这或是获得超长缓解的重要因素之一。此外，定期进行影像学和分子监测，及时发现病灶变化和耐药克隆，对调整治疗策略至关重要。
未来，仍需进一步探索最佳治疗时长、局部治疗的介入时机以及克服耐药等关键问题，以造福更多患者。随着更多新型靶向药物的研发和临床经验的积累，晚期肺癌患者的生存期还将不断延长。
对话名医大咖
在此环节中，北京大学肿瘤医院王玉艳教授与刘喆教授围绕ROS1患者的长生存之道与线上线下观众展开深度对话，针对患者们普遍关注的焦点问题分享了宝贵见解和经验。
刘喆教授与王玉艳教授（线上）与观众互动答疑
问融合基因与患者常听到的缺失、插入突变相比，有哪些差异？
答刘喆教授：基因稳定性是维持人体健康的核心条件。人体每天经历细胞更新、遗传信息复制等复杂生物过程，如同流水线需持续监控异常一样，机体也存在对基因变异的监测机制。随着年龄增长以及长期外部环境的影响，基因复制出错的概率逐渐升高，当变异突破机体监控体系时，就会引发突变，进而导致细胞异常增殖等不可逆病理改变。
外显子缺失、碱基置换或插入等突变形式较为常见，而融合基因的特点在于：一段基因序列与另一段非同源序列发生拼接。从本质来看，各类突变均属于基因结构异常，都会干扰细胞信号传导，激活肿瘤相关通路。若变异细胞逃脱机体免疫监控，就可能发展为疾病 —— 这也是老龄化相关疾病的重要成因。
目前医学对这类疾病的攻克仍面临挑战。尽管近期有观点认为，未来十年可能实现所有基因突变的药物干预，但需明确的是，药物治疗的目标并非完全杜绝疾病，而是通过精准干预控制病情。随着AI技术、计算机模拟及药物合成技术的发展，针对特定基因突变的靶向治疗将成为可能。虽然实现“一病一药”的目标只是时间问题，但能否通过治疗实现长期生存或彻底治愈，仍需结合临床实践进一步探索。
问ROS1的肺癌患者通常有哪些临床特征（年龄、性别、吸烟史、组织类型等）？
答王玉艳教授：ROS1是肺癌中较为罕见的驱动靶点，在患者中总体发生率约2%，属于发生率低于5%的罕见靶点范畴。从临床特征来看，这类患者具有显著的人群特异性：超过95%的ROS1阳性患者为肺腺癌，且多数为非吸烟者，这与EGFR、ALK等非吸烟相关驱动基因的流行病学特征相似。发病年龄以相对年轻群体为主，尽管临床中也可见65 岁以上的患者，但整体呈现年轻化趋势，性别分布上无明显差异，女性患者比例略高可能与非吸烟人群基数相关。
在临床鉴别诊断中，当患者为肺腺癌、无吸烟史或仅有轻度吸烟史，且常见驱动基因（如EGFR、ALK）检测结果为阴性时，需高度警惕ROS1突变的可能，应进一步行ROS1基因融合检测以避免漏诊。
作为可靶向治疗的驱动基因，精准识别ROS1突变状态对制定治疗策略至关重要，针对该靶点的特异性药物已显著改善患者预后，而准确把握这些临床特征正是实现早期筛查和精准诊疗的重要基础。
问针对ROS1融合的多种检测方式，患者应该如何选择？是否需要多种方式联合检测来提高准确性？
答刘喆教授：精准治疗的基础是精准检测，ROS1融合检测需结合技术特性与临床需求综合判断。荧光原位杂交（FISH）作为传统金标准，通过荧光探针标记检测基因融合，但存在检测周期长、依赖人工判读、成本较高的问题，而AI技术的引入正逐步改善FISH的判读效率与准确性。聚合酶链反应（PCR）方法检测灵敏度高，却只能覆盖已知的ROS1融合类型，由于该基因融合伴侣可达上百种，PCR难以涵盖所有可能，可能导致罕见融合的漏检。二代测序（NGS）则能一次性分析组织标本中的大量分子信息，不仅可精准识别ROS1与具体伴侣基因（如CD74-ROS1）的融合类型，还能同步检测耐药突变，为治疗提供全面的分子谱，但其成本相对较高且对标本质量要求更严格。
关于是否需要联合检测，FISH虽为金标准，但NGS在融合类型鉴定与耐药机制分析上具有独特优势。临床中若FISH检测阳性，可结合NGS进一步明确融合伴侣以优化靶向治疗方案；若FISH阴性但临床高度怀疑ROS1突变（如年轻非吸烟腺癌患者），则建议补充NGS检测，避免因 PCR 检测范围局限而漏诊。因此，应根据患者病理类型、标本质量及临床指征，合理选择单一或联合检测手段，以最大化提升诊断准确性，为精准治疗提供可靠依据。
问目前，针对ROS1融合患者的一线治疗手段可以有哪些？疗效如何？
答王玉艳教授：ROS1融合阳性肺癌患者相对幸运，目前已有多种靶向治疗选择。最早应用的是克唑替尼，作为多靶点抑制剂，其对ROS1的抑制作用在临床研究中得到验证，中位无进展生存期（PFS）达15-19个月。随后获批的恩曲替尼虽对脑转移患者疗效优于克唑替尼，但整体人群的中位PFS仍维持在17个月左右。国产药物安奈克替尼作为ROS1抑制剂，其疗效数据与恩曲替尼相近，而赛瑞替尼等药物因疗效未达预期尚未获批用于ROS1突变治疗。
2024年上市并纳入医保的瑞普替尼是具有里程碑意义的大环类ROS1抑制剂，其临床研究显示中位PFS达到35.7个月，较既往药物疗效翻倍，这得益于其独特的大环结构对ROS1靶点的高选择性抑制。除靶向治疗外，ROS1患者还可选择综合治疗策略：化疗、抗血管生成药物均有应用价值，临床中部分患者甚至从免疫治疗中获得长期获益。此外，局部治疗如手术、放疗及射频消融等适时介入，可通过控制局部病灶延缓耐药，进一步延长生存时间。
从生存数据看，驱动基因阳性肿瘤的自然病程较短，但靶向治疗已显著改善预后，目前患者中位总生存期约4年。随着新型药物研发与综合治疗方案的优化，这一数据有望进一步提升。临床中应根据患者病情特点，在靶向治疗基础上整合多学科治疗手段，以实现生存获益最大化。
问目前，北京胸科医院已经有患者在使用瑞普替尼，患者使用的具体情况如何？对比现有的ROS1抑制剂，它有哪些进步的地方？对患者的治疗格局会带来哪些促进？
答刘喆教授：瑞普替尼在临床应用中展现出显著优势。与国内现有克唑替尼、赛瑞替尼、恩曲替尼等链状结构抑制剂不同，其独特的大环状分子结构是疗效突破的核心。
这种结构特性使其具备双重优势：一方面，环状分子的亲脂性更易通过血脑屏障，我院临床病例显示，患者用药1个月后脑转移病灶即可显著缩小甚至消失；另一方面，环状结构对ROS1靶点的空间位阻适应性更强，能更牢固地结合靶点，有效克服链状药物因结合不牢导致的快速耐药问题——这与EGFR 20插入突变药物因位点浅、结合差而疗效有限的机制形成鲜明对比。
从临床数据看，瑞普替尼的中位无进展生存期（PFS）达35.7个月，较一代药物翻倍，这种突破不仅源于结构创新，更在于其对耐药突变的广谱覆盖能力。国际上虽较少以“代次”划分药物，但从空间结构与疗效提升的角度，其作用机制已显著区别于既往链状抑制剂，形成新一代治疗范式。
对患者治疗格局而言，瑞普替尼的上市与医保纳入，不仅为脑转移患者提供了高效解决方案，更通过长周期疾病控制延长了总生存时间。其结构驱动的疗效优势，正推动ROS1靶向治疗从“单纯抑制”向“精准耐药管理”升级，促使临床将药物结构特性纳入治疗决策核心考量，为后续新一代靶向药物研发树立了“结构-疗效”关联的重要范本。
问一名ROS1肺腺癌患者，在恩曲替尼耐药后，换为瑞普替尼联合安罗替尼，脑部和肝部、肾上腺病灶都有缩小，但是肺部有一些进展，体感也有改善。这是否意味着治疗方案有效，可以继续用吗？有哪些注意事项？
答王玉艳教授：这一现象在靶向治疗耐药后的临床实践中较为常见。肿瘤细胞具有高度异质性，即便经基因检测确认存在ROS1融合，原发灶与转移灶、同一病灶内不同肿瘤细胞亚群间仍可能存在差异，导致治疗难以覆盖所有肿瘤细胞。该患者更换治疗方案后，多数病灶得到控制，说明瑞普替尼联合安罗替尼对部分肿瘤细胞有效——尤其是针对ROS1通路继发耐药突变（如常见的G2032R突变），瑞普替尼可发挥抑制作用。
肺部病灶进展可能由多种因素导致：除ROS1通路的其他耐药突变外，旁路通路（如MET通路）激活或未知耐药机制均可能参与其中。基于目前患者多数病灶稳定且体感改善，建议继续现有治疗方案。同时，可采取以下优化措施：局部干预：若肺部进展病灶为孤立性，可联合手术切除、放疗或射频消融等局部治疗手段，精准控制局部病灶。
抗血管生成药物疗效评估：安罗替尼等抗血管生成药物常用于增强靶向治疗效果，但需动态观察其有效性。若联合用药后肺部病灶无改善，可考虑调整抗血管生成药物（如更换为贝伐珠单抗）或增加剂量；若仍无效，则需重新评估全身治疗策略。
持续监测与基因检测：定期通过影像学检查（如CT）监测病灶变化，建议再次进行液体活检或组织活检，明确肺部进展是否出现新的耐药突变或旁路激活，为后续治疗调整提供依据。
总体而言，该方案对多数病灶有效，在控制全身疾病的基础上，通过局部治疗与精准监测相结合的方式，有望延缓疾病进展，提升患者生存质量。
问很多患者的理念是把好的药往后放，两位专家怎么看待“好药先用”的概念？
答刘喆教授：这是临床中患者常有的疑问。从专业角度出发，我们不建议频繁换药。这就好比驾驶时频繁变道会增加风险，药物治疗同样需要稳定，该换则换，不该换时切勿贸然尝试。判断是否换药，关键在于新药是否具备显著疗效优势。以ROS1抑制剂为例，尽管瑞普替尼目前数据较优，但不同药物在各临床指标上各有长短，且因缺乏头对头对比研究，直接比较存在局限性。
换药决策需综合多方面因素：若新药疗效确切优于当前用药，且患者处于治疗初期（如用药1-2个月），可谨慎考虑更换；但如果当前药物已稳定控制病情半年以上，贸然换药反而可能降低疗效。此外，换药还需考虑患者的全程治疗情况，对于初诊患者，医生可结合病情提出建议；而对于中途转诊患者，需充分了解既往治疗信息后再做判断。除疗效外，经济因素（如医保覆盖差异）、药物毒副作用（如严重呕吐、骨髓抑制）也是换药的重要考量——若因减量缓解副作用，可能加速耐药，此时更换药物或许更合适。因此，换药是复杂的临床决策，必须与医生充分沟通，权衡利弊后再做决定。
王玉艳教授：我完全认同刘教授的观点。当前患者获取信息的渠道丰富，善于通过网络和AI搜索医疗知识，这种积极参与疾病管理的态度值得肯定，但也容易对治疗决策产生误解。关于“好药先用”，需从三个核心维度评估：首先是疗效，观察肿瘤缩小程度及整体治疗效果；其次是安全性，关注不良反应是否可耐受；最后是经济因素，考量长期用药的经济负担。
需要特别强调的是，罕见靶点药物上市时往往缺乏直接对比研究，这意味着难以单纯依据数据判断某药对个体患者的绝对优势。目前针对罕见靶点，尚无精准预测个体用药疗效的成熟方法，临床数据只能反映概率趋势。例如，即便疗效优异的靶向药物，客观缓解率通常也在70%-90%，若当前治疗有效，患者已处于获益群体中，贸然换药反而可能脱离这一范畴。因此，除非有明确的换药指征，否则不建议轻易更换治疗方案。
问患者为肺腺癌ⅢB期，2021年右肺上叶切除，右锁骨淋巴结转移，2023年锁骨放疗，R0S1突变，服用克唑替尼每天2次，现病情平稳，影像正常。副作用出现手脚肿大，腹泻。患者年龄60岁，无基础病，细胞角蛋白19片段持续超标。现已吃药近三年，是否可以停药？应隔多久复查，检查哪些内容？
答刘喆教授：这是一个高度个体化的问题。ROS1阳性肺腺癌通常具有较强的侵袭性，尽管肿瘤生物学行为相对单一，但往往确诊时已发生转移。对于ⅢB期患者，从临床经验来看，更推荐先进行药物治疗，待全身病灶得到控制、肿瘤降期后再行手术，这样更有利于长期生存管理。该患者已完成手术，术后辅助治疗至关重要，不建议随意停药。
克唑替尼作为一代、多靶点抑制剂，虽对ALK、ROS1和MET均有抑制作用，但专一性不足，且副作用较为显著，除患者已出现的手脚肿大、腹泻外，还可能导致肝功能损伤、心脏QT间期延长，甚至引发心脏骤停，部分患者还会出现视觉障碍。尽管存在风险，但若当前药物能有效控制病情，仍建议继续服用。
关于停药问题，鉴于ⅢB期属于高危分期，且手术难以达到根治效果，目前尚无明确停药标准。肿瘤标志物（如细胞角蛋白19片段）持续异常，提示仍需警惕肿瘤活性。因此，从分期和治疗目标综合判断，不建议患者停药。
复查方面，建议患者每3个月进行一次全面影像检查，包括胸部CT等，密切监测有无复发或转移迹象。由于ⅢB期患者即便手术切除后，仍可能存在微小残留病灶，定期复查对早期发现病情变化、及时调整治疗方案至关重要。患者需严格遵循复查计划，一旦发现异常，应及时就医评估。
问患者为肺腺癌ⅢA期，年龄31岁，无基础疾病。2024年12月右肺下叶切除，纵膈淋巴结转移，ROS1为I类突变，SMARCA4突变为II类和III类，已完成4次化疗，目前服用恩曲替尼（每天3粒），现病情平稳，影像正常。请问，辅助治疗可以减量吃吗（如2粒）？SMARCA4突变是II类和III类，是不是会影响预后，预期寿命有多久？是否可以参考其他突变，吃药三年后停药？
答王玉艳教授：当前，针对驱动基因阳性患者的术后辅助治疗，仅有EGFR和ALK突变的临床研究数据较为充分，可作为指南推荐依据。而ROS1突变患者术后辅助治疗领域，包括恩曲替尼靶向治疗、辅助放疗、免疫治疗等，均缺乏足够临床证据支撑，仍处于探索阶段。若由我主导治疗，会按优先级考量以下因素：首先，检测PD-L1表达水平，若呈阳性或高表达，阿替利珠单抗辅助免疫治疗或为更优选择；若PD-L1阴性，则需进一步评估淋巴结转移情况。鉴于患者年轻且存在纵膈淋巴结转移，若转移范围广、组数多，作为高危人群，辅助放疗可纳入治疗方案。相比之下，恩曲替尼等 ROS1抑制剂用于术后辅助治疗，目前尚缺乏循证医学证据。
关于恩曲替尼减量问题，依据晚期治疗数据，当出现三级及以上毒性反应时需调整剂量。若患者肾损害轻微，未达减量标准，理论上可维持当前剂量；但如果症状持续加重，则应及时减量，避免因严重不良反应影响后续治疗。
对于SMARCA4突变，虽然该基因缺失型肿瘤已被列为独立病理诊断标准，且与Notch通路存在关联，在一定程度上与免疫治疗相关，但现有研究无法证实其II类和III类突变可直接预测治疗效果或影响预后。因此，暂不建议将该突变作为治疗决策的核心参考指标。至于停药时机与预期寿命，由于ROS1突变术后辅助治疗缺乏长期数据，无法简单参照其他驱动基因突变的停药经验，也难以预估具体生存时间，需结合患者个体情况进行长期动态观察与评估。
在直播结束之际，刘喆教授表示，在此特别致谢患者及家属，正是他们对疾病的认知、对生存的渴望，不断推动我们思考、学习与精进。医生也期待通过实践将医学知识回馈于患者，与大家同心对抗疾病，共同追求长生存期与高质量生存。这是其作为医务工作者最根本的职业感悟。王玉艳教授总结道，抗癌之路虽充满艰辛，但随着时间推移与医疗技术进步，肿瘤诊疗各领域均在持续突破。期望专业人员在能力范围内，竭力构建患者与家属的精神支持体系，通过信息互通助力患者减少诊疗弯路，实现更高效的康复进程。
主持人向两位专家赠予感谢证书
最后，活动主办方以一份小小的证书向两位专家致以诚挚的感谢，感谢他们为患者谋福音的仁心，也感谢为公众健康科普做出的贡献。通过此次活动，让参与者深刻地体会到了，罕见靶点虽然少见，但是患者并不是孤军奋战。医学的进步，正在为此类患者铺就一条长生存之路。
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