抗肿瘤治疗期间反复“发热”？要当心这个原因
作者：Tony正在与BRAF V600突变肺癌周旋搏斗的你终于等来靶向治疗的转机但却不得不面对药物暗藏的"小情绪"如达拉非尼联合曲美替尼（D+T）常出现的“发热”
其实，“发热”是肿瘤患者的常见症状之一，浑身难受不说，还可能影响抗肿瘤治疗，原因也不尽相同。今天我们就来拆解一下靶向治疗副作用导致的“发热”，知己知彼，百战不殆，让治疗之路重现晴空！
为什么会发热？
根据数据统计，大约70%的恶性肿瘤患者会在疾病过程中出现发热。根据发热原因，大体上可以分为感染性发热、肿瘤热、药物热以及其他原因引起的发热。
其中，药物热指在药物治疗过程中出现、停药后消失的一种发热反应。有报道指出：药物热约占所有肿瘤患者发热的3-5%，几乎所有的化疗药、靶向药物、免疫检查点抑制剂以及肿瘤辅助用药（如升白针）等都可能诱发药物热。
药物热发生机制可能与药物过敏、药物直接影响机体体温调节系统、快速缩瘤（癌细胞加速死亡导致内容物释放，成为内源性致热源）等有关，当然也和个体差异、药物剂量等有关。
患者有明确的用药史，可以是用药期间或用药后发热，如抗肿瘤药物、升白药物、双磷酸盐类药物、干扰素等，及时停用可疑药物，发热症状能够好转。出现药物热的患者体温一般较高，并伴有寒战、头痛、浑身酸痛等症状，还可能会引起剥脱性皮炎（全身皮肤弥漫性的发红、浸润、皮肤肿胀、脱屑等）、淋巴结肿大等，应用抗生素治疗效果欠佳。
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D+T双靶治疗获益显著，但不良反应需提防
RAF突变在NSCLC中的发生率约为1.5%～3.5%，而具有BRAF突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者易发生骨、胸膜、脑转移，预后较差，其中BRAF V600突变的发生率占到50%。既往化疗为主的治疗疗效并不理想，一线缓解率为23%，二线缓解率仅为9%，中位无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）均差于EGFR阳性或ALK阳性的患者人群。
靶向治疗改善了BRAF V600突变NSCLC的治疗格局。达拉非尼（D）和曲美替尼（T）分别是BRAF抑制剂和MEK 1/2抑制剂，两者对于BRAF V600突变NSCLC能够发挥协同作用，给患者带来64%的客观缓解率（ORR）和10.4个月的中位缓解持续时间（DoR），中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月。
但药物就像一把双刃剑，在起到治疗作用的同时，也会导致一些不良反应（指在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应）。
不良反应严重程度等级划分参考
譬如，发热是“D+T”双靶方案常见的不良反应。约有一半比例患者在治疗中会出现发热，但发热程度因人而异，轻者不超过39℃，重者可高达39~40℃。大多数患者对发热均可耐受，或经过常规处理后，体温多可降至正常。
对于“D+T”治疗引起的发热，无基线临床特征可以预测，其可能发生于任何性别、任何分期或任何年龄的患者。推测其发生机制或与达拉非尼代谢产物相关。
此外，关于发热的原因也需要予以鉴别，除药物引起的发热，其他如感染、肿瘤热等因素也需考虑。如果是感染所致发热，一般通过血液学检查，如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等检测，并结合患者有无感染诱因、临床表现可予以判断。晚期肿瘤患者出现的肿瘤热，因为缺乏特征性的临床表现和检查指标，目前一般采用排除法进行明确。
简而言之，患者发热的原因多种多样，在排除其他原因造成的发热后，对于“D+T”治疗引起的发热可根据相关原则进行对症处理。
多管齐下应对发热，药物减量不影响抗癌疗效
患者应结合药品说明书明确有关发热（≥38°C）及其相关综合征（寒战、盗汗或流感样症状），以确保及时识别，并在必要时寻求医生支持。
服用BRAF抑制剂单药出现“发热”反应时：
[*]暂停靶向治疗，选用解热镇痛药(布洛芬、对乙酰氨基酚、吲哚美辛)缓解症状，症状消退(体温<38℃)≥24h后，以原用药剂量恢复靶向治疗；
[*]对使用解热镇痛药对症处理，但48h内症状未改善的非严重发热综合征的患者，可口服泼尼松(10 mg 1次/d，至少5 d)；
[*]出现严重发热或发热综合征的患者，体温稳定后，恢复治疗应采用间歇性给药，或预防性使用泼尼松等方式；
[*]如果间歇性给药和预防性使用糖皮质激素无效时，应考虑用药剂量调整或永久停药(高热不退，且伴随其他症状，如脱水、发热强直、低血压等)。
服用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂出现“发热”反应时：
[*]如果患者体温≥38℃且≤40℃（1-2级），暂停曲美替尼和达拉非尼，退热（<38°C）至少24小时后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
[*]对于反复出现的发热，如果不能通过中断或预防性类固醇治疗，则按照下表调整剂量：达拉非尼起始剂量为150mg BID, 梯度调整剂量分别为100mg BID、75mg BID、50mg BID，曲美替尼起始剂量为2mg QD, 梯度调整剂量分别为1.5mg QD、1.0mg QD。不允许达拉非尼剂量低于50mg BID及曲美替尼剂量低于1.0mg QD。
达拉非尼联合曲美替尼梯度调整剂量表
根据既往研究发现，如果患者存在发热伴寒颤，在药物减量后大多数患者的发热症状都能得到很好的控制，因而通过药物减量应对上述难治性发热也是一个可以考虑的办法，且不会影响疗效。
正确看待理性应对，及时记录防患未然
发热在“D+T”治疗中发生较为普遍，并可对患者的生活质量产生一定影响，因而应在治疗前告知患者和家属相关信息，“D+T”治疗时有一定概率会出现发热，一般不会导致永久停药，暂停给药是必要和安全的。
同时，建议患者准备一支体温计，在服药期间每天早晚两次进行测量；如果已经出现发热，则可根据症状，随时进行体温测量。
此外，还建议患者记录每天的服药情况、体温测量情况、发热后有无服用退热药、退热药名称、体温下降等情况，以方便就医时及时与医生进行反馈，医生也会根据相关记录进行后续处理，如有无必要应用激素治疗或是药物剂量调整等。
最后建议大家，在发热时需及时补水，避免因高热导致的脱水或晕厥等情况。没有脱水迹象的患者鼓励口服补水；对于伴有脱水/低血压的发热患者，建议静脉补水。
总而言之，患者及家属的良好依从性，是药物取得更好疗效的有力保障。而且绝大多数肿瘤患者的发热是可以有效缓解的，对肿瘤本身或抗肿瘤治疗的影响并不大。如果患者在家难以处理相关症状，建议及时就近就诊，或找主治医生做进一步沟通和处理。
抗癌不是一件容易的事，但也不要让发热反应给你添堵。生命在于抗争，在于爱，在于信念，但不在于发热。祝愿每一位肿瘤患者都能战胜病魔，重获健康和幸福！
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参考文献Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010;30:57–69. doi: 10.1592/phco.30.1.57.HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2019, 128: 74-90.Fabrice et al., Lancet 2016; 387: 1415–26Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版.中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929.Victoria Atkinson, et al. 2021 ASCO. P9525.
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感谢楼主分享！记得我妈当年刚用上9291几个月就发烧，还好医院查下来就是炎症，过一段时间就好了，希望能有更加有效的针对性方案，对症也好对因也好，当然，相信随着科技的不断进步最终攻克这一难题！在此祝楼主加和大家都好运！
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