既要，又要，还要，什么药品可以治疗肺癌EGFR所有突变类型，让患者活得长又活得好？
作者：seacatEGFR突变可以分为常见突变和罕见突变。常见突变就是EGFR外显子19del突变和外显子21 L858R突变。而罕见突变则是个大杂烩，有多种突变组成，临床实践中发现这些罕见突变对靶向药的反应不一。
2021年MD安德森癌症中心发表的EGFR突变新分类系统相比传统分类更能预测靶向药的疗效，其中的PACC突变代表了一大类可以进行靶向治疗的突变类型。那什么是PACC突变？这个突变有什么特点？要怎么治疗呢？图片来源：摄图网
MD安德森EGFR突变分类更精准
2021年，美国MD安德森癌症中心发布了基于EGFR激酶结构域变化的突变新分类系统。这一分类相比传统的“常见突变”与“罕见突变”划分，更科学地反映了不同EGFR突变对靶向药物的敏感性，能够更精准地预测患者对治疗的反应。
MD安德森将EGFR突变分为以下四大类：
1、经典样突变（Classical-like mutations）包括19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变。
特点：对现有靶向药物高度敏感，疗效良好。
2、T790M样突变（T790M-like mutations）代表突变为T790M，是一代EGFR靶向药耐药的主要机制。
特点：对三代EGFR靶向药如伏美替尼等敏感，但对一代、二代药耐药。
3、P环和α-C螺旋压缩突变（PACC mutations）包括G719X、L747X、S768I等突变。
特点：1.发生在ATP结合口袋的内表面或α-C螺旋区域，导致药物与ATP口袋结合不稳定。2.旧有靶向药物疗效较低，需采用更精准的治疗方案。
4、第20号外显子插入突变（Exon 20 insertion mutations）由第20号外显子的小插入片段引起，如A763_Y764insFQEA。
特点：一代、二代和奥希替尼疗效差。图片来源：摄图网
PACC突变的结构和特点
PACC突变，即发生在EGFR激酶结构域的特定区域，包括ATP结合口袋的内表面和α-C螺旋区的C端末尾的突变。这些区域对药物与ATP口袋的结合至关重要。PACC突变改变了ATP口袋的结构，使得靶向药无法稳定结合，削弱疗效。
PACC突变约占所有EGFR突变的12%，对应每年新增超过8万例NSCLC患者。这些患者在亚洲人群中的比例较高，是EGFR罕见突变中的重要类别。然而旧有靶向药如奥希替尼，阿法替尼针对PACC突变的部分位点如G719X患者进行了探索型研究，但是结果不尽人意，疗效不佳，或毒性较大。
PACC突变患者亟待高效低毒的靶向药。图片来源：摄图网伏美替尼或成PACC突变治疗新选择
伏美替尼，作为一种国产三代EGFR靶向药，以其对PACC突变的高效性和广谱适应性受到关注。FURTHER研究表明，3倍剂量（240mg/天）伏美替尼在PACC突变一线治疗患者中的最佳缓解率（ORR）高达81.8%。此外，伏美替尼及其活性代谢产物具有“双入脑”特性，使其在PACC突变脑转移患者中达到46.2%的颅内缓解率。即使加倍剂量（160mg或240mg/天），伏美替尼仍保持良好的耐受性，其不良反应（如腹泻、皮疹等）以轻中度为主，安全性数据与标准剂量一致。图片来源：摄图网
伏美替尼的结构特点与广谱治疗潜力
伏美替尼的结构设计经过多重优化，以解决PACC突变带来的靶向药结合力下降问题。
增强ATP口袋结合力：伏美替尼对ATP结合口袋的适配性显著提高，其分子结构可更稳定地与P环和α-C螺旋区域结合，从而克服PACC突变导致的药物亲和力下降问题。
代谢特性改良：伏美替尼的代谢产物对野生型EGFR的抑制性很低，避免了EGFR相关毒性，同时提升了药物剂量的安全性。双重活性与血脑屏障穿透力：伏美替尼及其主要代谢产物（AST5902）均可穿透血脑屏障，对脑转移患者的抑瘤活性尤为显著。
伏美替尼不仅在PACC突变中表现优异，还适用于其他EGFR突变类型，包括经典突变（19del，L858R）、T790M耐药突变和20号外显子插入突变。这得益于其独特的分子设计，使其能有效覆盖EGFR激酶结构域的多种突变特征。加倍剂量伏美替尼治疗难治的20号外显子插入突变显示出喜人疗效。图片来源：摄图网
伏美替尼开创EGFR靶向治疗新格局
伏美替尼的精准靶向能力和低毒高效特点，使其成为PACC突变和其他EGFR突变患者的理想治疗选择，开创了EGFR靶向治疗的新格局。通过MD安德森分类体系，伏美替尼的“多靶点精准适应性”得以全面展现，进一步凸显其在EGFR靶向治疗中的核心地位。随着对EGFR突变的深入理解和新药物的不断开发，我们有理由相信，未来的EGFR靶向治疗将更加精准和有效。
在肺癌关注周，与癌共舞论坛也是邀请多名专家从不同角度通过短视频给大家生动有趣的讲解了PACC是什么，如何检测，如何选择药物治疗等。
第一期：伏美替尼为EGFR PACC带来希望和新生！https://oss.yuaigongwu.com/video/20241117/1731835894062903_537.mp4
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第二期：论PACC突变的前世今生和未来，与EGFR TKI不期而遇~https://oss.yuaigongwu.com/video/20241118/1731922397036930_33.mp4与爱共舞论坛
第三期：怎么选？怎么测？EGFR PACC突变基因检测要点解读https://oss.yuaigongwu.com/video/20241119/1732007649472215_345.mp4
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第五期：疗效好，副作用少，还能治疗脑转移，对于EGFR PACC突变一种药物全部搞定！https://oss.yuaigongwu.com/video/20241121/1732178788789673_54.mp4
参考文献1、 Robichaux, J.P., Le, X., Vijayan, R.S.K. et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature 597, 732–737 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03898-12、 Jie Wang | FURTHER Trial: A Global Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naive, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations.Presented at WCLC 2024
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