肺癌患者靶向药耐药后，选择免疫治疗到底有没有效果？
作者：闵靶向治疗与免疫治疗是当下肿瘤治疗的两个重要方向，然而自免疫治疗上市以来，这两种治疗方式间似乎就有着某种隔阂。不少病友通过各方面学习，听说了携带驱动基因突变的人群用免疫治疗有效率低，甚至还有些认为驱动基因突变的患者用免疫治疗会增加超进展风险，属于免疫治疗的禁忌人群，然而又有一部分病友看到一些案例觉得靶向药耐药后可以尝试免疫，总之就是众说纷纭。
那么，携带驱动基因突变有靶向药可用的患者究竟能不能用免疫治疗，靶向药耐药后到底可不可以尝试免疫呢？
今天通过这篇文章，为各位辨明真相。
前因
当下的主流认识是携带有诸如EGFR、ALK之类驱动基因突变的人群不适合使用免疫治疗，那么这种认识又是源于哪里呢？
答案其实不复杂，就是来源于诸如O药与K药这些投入市场较早的免疫抑制剂在临床实验及真实世界使用时的积累与总结。
O药与K药在早期的临床试验中并不像现在这样特意排除EGFR突变的患者，正是这样才能为我们提供了最初的携带驱动基因患者使用免疫治疗的疗效数据。例如KEYNOTE-010研究发现EGFR突变亚组总OS数据远不如EGFR无突变的人群，而CHECKMATE-012研究中共有82名EGFR突变患者，44名使用O药治疗，38名接受多西他赛化疗，结果却发现两组疗效相差不大，即携带EGFR突变的患者接受免疫治疗的疗效与化疗相近并没有更好。
继O与K之后，另一款PD-L1抑制剂“T”药（阿替利珠单抗）有些不信邪，在它的一项临床试验中纳入了EGFR突变的患者，但得到的结果仍然与两位前辈相似，即EGFR突变的患者仅接受免疫治疗的效果与接受化疗相当。
接下来随着更多回顾性研究发现携带EGFR或者ALK突变的患者接受免疫治疗的有效率普遍较低，大多在20%之下，甚至不到10%，单独免疫治疗的疗效与化疗接近甚至略差，于是形成了“携带驱动基因突变的患者不易从免疫治疗中获益”的认识。
图片来源：摄图网
回归真相
从最初“携带驱动基因突变的患者较难从免疫治疗中获益”开始，病友们对免疫治疗与驱动基因突变的认识逐渐发展为“有突变的患者用免疫治疗容易超进展”和“有突变的患者用免疫治疗无效”两大方向。
本人在以往的文章中关于前者已有介绍，尚无足够证据表明携带EGFR、ALK等突变会直接诱发超进展，有突变和无突变人群都可能发生超进展，有兴趣的病友可移步《用药37天后死亡，免疫治疗超进展你不得不重视！》阅读。
至于后者，我们需要好好聊一聊。
在今年7月份的时候，北京协和医院呼吸科王孟昭教授在他的《驱动基因阳性肺癌围术期治疗时机及思考》汇报中提到了一个案例，患者初期在外院基因检测无突变，来到王教授开始了化疗联合免疫治疗，维持了两年后出现进展，重新基因检测发现ALK融合，又开始接受ALK-TKI靶向药治疗。
王教授认为案例中此患者更可能是原本就有ALK融合，只是最初的基因检测未检测到。换言之，王教授认为患者在携带ALK融合突变的前提下接受了化疗及免疫治疗并且维持了两年，即该患者并未由于ALK融合的存在在使用免疫治疗时出现超进展，相反在两年的治疗中应有不错的疗效（要不然也维持不了两年，中晚期病友应该对此深有感触）。
因此，王孟昭教授认为即便是携带有驱动基因突变的患者也不应该把希望完全寄托于靶向药上变成“一锤子买卖”，免疫治疗有机会成为第二把“锤子”，二者并非绝对对立。同时王教授也正在实践验证他的想法，在院内开展了一线治疗使用K药联合培美曲塞+铂类治疗EGFR L858R突变合并PD-L1表达阳性患者的研究，而我们则期待这项研究的最终数据。
真实世界的治疗中，使用靶向药的病友总会面临耐药问题，而耐药后能否使用免疫治疗一直是个争议话题。
如前所言，大多数患者除了担心超进展外，还受到“有靶向突变的患者不能使用免疫治疗”这一观念的束缚。这个观点如此的根深蒂固，以至于在某个角落里信迪利单抗获批用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌患者的消息几乎没有引起任何波澜。
该适应症是基于一项名为ORIENT-31的研究，纳入经EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者（即意味着入组的患者均携带EGFR突变），分别接受化疗+信迪利单抗或者单独化疗，结果发现联合组的中位PFS长于单独化疗组且具备统计学意义（5.5个月vs4.3个月），中位总生存期略长但没有统计学意义（20.5个月vs 19.2个月）；若联合组再进一步联合抗血管生成药（如贝伐珠单抗等），则相较于单独化疗，中位PFS的获益将更加显著。
IMpower-150、-151及ATTILAS（这三项研究均采用阿替利珠单抗）也观察到与ORIENT-31同样的结果，这表明无论是PD-1抑制剂或是PD-L1抑制剂采用联合治疗的策略均有机会在EGFR突变患者中获益。
另一个制约驱动基因阳性患者在耐药后尝试联合免疫治疗的“元凶”是PD-L1表达。不少患者将PD-L1表达等同类比成基因突变与靶向药的关系，认为有表达可以用免疫，无表达就无效。这里不讨论这个认识的对错，根据IMpower-150、-151、ATTILAS以及ORIENT-31四项研究，乃至其他更多类似研究的患者特征，明确PD-L1表达≥1%的患者只占一半甚至更低，还有很多患者在入组时并未明确PD-L1表达情况。结合上述研究的结论，我们至少可以认为PD-L1表达的状态对于EGFR阳性突变患者耐药后的化疗+免疫治疗效果影响不大。
总结
虽然专家们没能找到靶向耐药后使用免疫治疗获益的明确标志物，但已有专家认为靶向耐药后的患者体内肿瘤微环境发生了变化，给使用免疫治疗提供了一定基础。携带驱动基因突变的患者优先选择靶向治疗是无可厚非的选择，并且化疗仍然占据靶向耐药后的主要治疗地位，但与直觉不同的是免疫治疗在这种情况下联合化疗甚至再加上抗血管生成药能够有机会获益。
我并不想哗众取宠地强迫各位在靶向耐药后必须使用免疫治疗，只是提出一种可能，靶向治疗与免疫治疗间并非如我们所想那般泾渭分明。
携带驱动基因突变并非免疫治疗的绝对禁区，并且PD-L1表达不能准确预测携带驱动基因突变的患者使用免疫治疗获益概率，低表达或者阴性都可能在联合治疗中获益。各位在实际治疗中可根据自身情况及经济能力酌情考虑是否联合免疫治疗，不用纠结于“能不能用”这个问题。
参考文献Herbst, Roy S., et al. "Five year survival update from KEYNOTE-010: pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, programmed death-ligand 1–positive advanced NSCLC." Journal of Thoracic Oncology 16.10 (2021): 1718-1732.Horn, Leora, et al. "Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer: two-year outcomes from two randomized, open-label, phase III trials (CheckMate 017 and CheckMate 057)." Journal of clinical oncology 35.35 (2017): 3924-3933.Lee J B, Ou S H I. ATTLAS, IMpower151 and ORIENT-31: Dusting off IMpower150 for Post-Osimertinib in EGFR-Mutated NSCLC?. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2024: 81-85.Piotrowska Z, Yeap B Y, Gainor J F. Chemotherapy and programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1 inhibitor combinations for tyrosine kinase inhibitor-resistant, epidermal growth factor receptor-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. ESMO open, 2024, 9(9): 103660.
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